近日，药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）在线发表了3499cc拉斯维加斯入口姚和权/徐进宜/姚鸿团队题为“Discovery of a Novel, Potent, Orally Active, and Safe Inhibitor Targeting Human Mitochondrial RNA Polymerase”的最新研究成果。3499cc拉斯维加斯入口药物化学系博士研究生李新楠为本文第一作者，姚和权教授、徐进宜教授、姚鸿副研究员为本文共同通讯作者，我校为本论文唯一通讯单位。
多种癌细胞的生长、耐药、转移及干细胞干性高度依赖氧化磷酸化（OXPHOS），而OXPHOS的高负荷运转依赖线粒体高水平转录，因此，下调线粒体DNA转录水平可能是抑制癌细胞生长的重要策略。线粒体RNA聚合酶（POLRMT）是线粒体行使转录功能的核心组件蛋白，通过开发其抑制剂下调线粒体转录功能，有望为癌症的治疗提供新思路。
团队以Nature上发表的首个POLRMT抑制剂IMT1B为先导物，采用基于配体结构改造的策略，开展了以活性为导向的系统构效关系探究，发现了一个强效化合物D22，进一步优化其PK研究得到优选化合物D26。化合物D26可剂量依赖性地下调A2780细胞线粒体转录水平，且在撤药后能较快恢复转录水平，表明D26对线粒体转录的抑制为一种药物依赖性且可逆的过程。并且，化合物D26在高浓度下对正常细胞无明显细胞毒作用。动物实验显示，口服给药化合物D26显著抑制A2780异种移植瘤的生长，药效优于IMT1B。此前研究显示IMT1B在长期体内给药后会轻微抑制肝细胞线粒体转录，而D26克服了IMT1B这一缺陷，只对肿瘤组织线粒体转录产生影响，对心肌与肝脏组织线粒体转录无影响。因此，相较先导化合物IMT1B，化合物D26具有更优的药效与更好的安全性。优选化合物D26具有作为新型抗肿瘤候选药物进一步开发的潜力，该研究为POLRMT抑制剂的开发提供了的新思路与参考。
该研究工作获得国家自然科学基金（81903446, 81673306）、中央高校基本科研业务费（2632022ZD14）等资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.3c00058
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（供稿单位：3499cc拉斯维加斯入口，撰写人：李新楠）
